Veja a seguir estudos clínicos sobre a utilização do trióxido de arsênico em pacientes com LPA, seus benefícios e recomendações atuais

Em 1957, Hillestad descreveu três pacientes com leucemia aguda rapidamente fatal, com coagulopatia severa e um número abundante de promielócitos anormais.1 Foi a primeira descrição de uma leucemia promielocítica aguda (LPA), uma leucemia mieloide aguda (LMA) em que uma translocação entre os cromossomos 15 e 17 – t(15;17)(q22;q12) – forma um gene de fusão, PML-RARA, que sintetiza uma proteína que causa um bloqueio de maturação e aumento na proliferação de promielócitos patológicos.^2-4

Diagnóstico e casos clínicos da LPA

O diagnóstico é feito a partir da confirmação da presença do PML-RARA por técnicas moleculares.⁵

O quadro clínico típico de uma LPA inicial está associado a coagulopatia de consumo, assim como hiperfibrinólise, sendo que hemorragias cerebrais e pulmonares são as causas mais comuns de óbito antes do início do tratamento. Desse modo, a LPA é considerada uma emergência médica, estando indicado início de ácido all-trans retinóico (ATRA) à suspeita dessa patologia, mesmo antes da confirmação diagnóstica.⁵

 Medidas de tratamento e consequências do processo protocolar

 Outras medidas iniciais extremamente importantes são: 

Essas meddas iniciais foram responsáveis por uma redução expressiva da mortalidade inicial. Em relação ao tratamento específico da LPA, o uso de ATRA associado a quimioterapia tornou a LPA uma neoplasia altamente curável, com vários estudos mostrando sua eficácia, inclusive tornando-se a terapia padrão até alguns anos atrás.⁶

Apesar das altas taxas de curas, esses protocolos estão frequentemente associados com toxicidade hematológica grave e desenvolvimento de neoplasias secundárias em aproximadamente 2% de pacientes.⁷

Tratamento de LPA com trióxido de arsênico

O trióxido de arsênico (ATO) é considerado uma das medicações mais eficazes no tratamento da LPA. Estudos preliminares conduzidos na China e nos Estados Unidos demonstraram que seu uso como agente único levou a remissão molecular sustentada em pacientes com recaída após tratamento com protocolos baseados em ATRA.^8-11

O ATO se liga à porção PML da proteína PML-RARA, levando à sua degradação; consequentemente, há retorno da hematopoese normal, já que o bloqueio de diferenciação ocasionado pelo PML-RARA não está mais presente. O ATRA age de maneira sinérgica ao ATO, porque se liga à porção RARA da proteína, também levando à sua degradação. Esse efeito sinérgico foi demonstrado tanto em testes in vitro quanto em testes clínicos, mantendo a alta eficácia do tratamento com muito menos toxicidade.^12-16

A partir desses fatos, na última década foram publicados vários estudos fase 3 que solidificaram o papel do ATO na primeira linha do tratamento da LPA.

Estudos clínicos sobre a utilização de ATO + ATRA no tratamento da LPA 

Estudos fase 3 do grupo italiano GIMENA

Em 2013, o New England Journal of Medicine publicou um estudo fase 3 liderado pelo grupo italiano do GIMEMA, de não inferioridade, com desfecho primário de sobrevida livre de eventos (EFS – event free survival) em dois anos, comparando em primeira linha o tratamento padrão ATRA + quimioterapia contra ATO + ATRA, em pacientes adultos com LPA de risco baixo ou intermediário (abaixo de 10 mil leucócitos ao diagnóstico).¹⁷

Como demonstrado na Figura 1, o tratamento com ATO + ATRA requer um tempo muito menor de tratamento, já que não requer manutenção por dois anos após os ciclos de consolidação.¹⁷

EFS de 97% para o grupo ATO + ATRA vs. 85% para o grupo ATRA + quimioterapia, com p < 0,001 para não inferioridade demonstraram a eficácia da combinação chemo-free.¹⁷

Um desfecho secundário muito relevante é a toxicidade hematológica, muito menor no braço sem quimioterapia¹⁷ (Figura 2).

ATO: trióxido de arsênico; ATRA: ácido all-trans retinóico.

Adaptada de: Lo-Coco Fe, et al., 2013.17

Estudo fase 3 AML17

Estudo fase 3 APL0406

Em 2017, foi publicada a análise final do estudo fase 3 APL0406¹⁹. Nesse estudo, 263 pacientes com LPA de risco baixo ou intermediário (< 10 mil leucócitos) foram randomizados para ATO + ATRA ou ATRA + quimioterapia.

Com um follow-up mais longo, de 40,6 meses, o estudo demonstrou uma diferença estatisticamente significativa de benefícios para o braço ATO + ATRA em relação à sobrevida livre de eventos, sobrevida livre de doença, incidência cumulativa de recaída e uma tendência de aumento de sobrevida global.¹⁹ 

Os dois maiores efeitos no grupo chemo-free foram aumento de transaminases (na maioria das vezes transitório) e aumento do intervalo QTc (também facilmente manejável, sem nenhum óbito associado com os devidos cuidados).¹⁹

European LeukemiaNet

Considerando esses robustos dados, não surpreende que em 2019 tenham sido publicadas as orientações do European LeukemiaNet,⁵ recomendando a associação de ATO + ATRA em primeira linha em pacientes com LPA não alto risco.

Nos pacientes com LPA de alto risco, também é possível utilizar ATO + ATRA com algum quimioterápico associado (geralmente em doses menores), para controle de leucocitose e evitar síndrome de diferenciação, além disso, se recomenda ATO + ATRA em pacientes em recaída após tratamento com ATRA + quimioterapia.5

As recomendações incluem os cuidados ao utilizar o ATO⁵ (Tabela 1).

Tabela 1. Recomendações de ATO

Conclusão da revisão sobre o uso de ATO + ATRA no tratamento da LPA

ATO é uma medicação extremamente eficaz na LPA, segura, com alto potencial de cura quando associado ao uso de ATRA, com perfil de toxicidade muito melhor quando comparado com a quimioterapia convencional.

Referências

1. Hillestad LK. Acute promyelocytic leukemia. Acta Med Scand. 1957;159:189-94.
2. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed.; 2008.
3. Wang ZY, Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. Blood 2008;111(5):2505-15.
4. Zhou J, Pérès L, Honoré N, Nasr R, Zhu J, de Thé H. Dimerization-induced corepressor binding and relaxed DNA-binding specificity are critical for PML/RARA-induced immortalization. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006;103:9238-43.
5. Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, Estey EH, Löwenberg B, Naoe T, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood 2019;133(15):1630-43.
6. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, Lowenberg B, Fenaux P, Estey EH, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009;113:1875-91.
7. Montesinos P, González JD, González J, Rayón C, de Lisa E, Amigo ML, et al. Therapy-related myeloid neoplasms in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans-retinoic acid and anthracycline-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2010;28(24):3872-9.
8. Zhang P, Wang SY, Hu LH. Arsenic trioxide treated 72 cases of acute promyelocytic leukemia. Chin J Hematol. 1996;17:58-62.
9. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, Li XS, Xiong SM, Qiu QY, et al. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 1997;89(9):3354-60.
10. Soignet SL, Frankel SR, Douer D, Tallman MS, Kantarjian H, Calleja E, et al. United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol. 2001;19(18):3852-60.
11. Breccia M, Lo-Coco F. Arsenic trioxide for management of acute promyelocytic leukemia: current evidence on its role in frontline therapy and recurrent disease. Expert Opin Pharmacother. 2012;13:1031-43.
12. Shao W, Fanelli M, Ferrara FF, Riccioni R, Rosenauer A, Davison K, et al. Arsenic trioxide as an inducer of apoptosis and loss of PML/RAR alpha protein in acute promyelocytic leukemia cells. J Natl Cancer Inst. 1998;90(2):124-33.
13. Zhu J, Koken MHM, Quignon F, Chelbi-Alix MK, Degos L, Wang ZY, et al. Arsenic-induced PML targeting onto nuclear bodies: implications for the treatment of acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94(8):3978-83.
14. Lallemand-Breitenbach V, Guillemin MC, Janin A, Daniel MT, Degos L, Kogan SC, et al. Retinoic acid and arsenic synergize to eradicate leukemic cells in a mouse model of acute promyelocytic leukemia. J Exp Med. 1999;189(7):1043-52.
15. de Thé H, Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: novel insights into the mechanism of cure. Nat Rev Cancer 2010;10:775-83.
16. Hu J, Liu YF, Wu CF, Xu F, Shen Z-X, Zhu Y-M, et al. Long-term efficacy and safety of all-trans retinoic acid/arsenic trioxide-based therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106(9):3342-7.
17. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Thiede C, Orlando SM, Iacobelli S, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(2):111-21.
18. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, Bowen D, Kell J, Knapper S, et al. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups (AML17): results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1295-305.
19. Platzbecker U, Avvisati G, Cicconi L, Thiede C, Paoloni F, Vignetti M, et al. Improved Outcomes With Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Compared With Retinoic Acid and Chemotherapy in Non-High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia: Final Results of the Randomized Italian-German APL0406 Trial. J Clin Oncol. 2017;35(6):605-12.